作者：辛達塔．穆克吉（Siddhartha Mukherjee）
本文由時報出版授權刊登
越來越不可思議
「親愛的，你壓力太太。其實你沒什麼大問題。我們開點抗憂鬱劑給你。」
──貝利．馬歇爾（Barry Marshall）
談婦女胃炎，一種癌前病變的治療
香菸煙霧被歸為致癌物，以及一九八○年代之間慢慢產生規範香菸的力量，可以算是預防癌症影響深遠的勝利。但這也同樣凸顯了癌症流行病學的重要缺漏。用統計的方式來辨識癌症風險，本身就是敘述性而非機械性：它們描述兩者之間的關聯，並非因果，而且依賴預先就有某種程度的知識。矛盾的是，如果流行病學者要以傳統「病例對照法」（case-control）來辨識未知的風險因素，就必須要知道該問什麼問題。就連杜爾和希爾在設計他們經典的病例對照和前景研究時，都是仰仗先前數十年來──如果連約翰．希爾那本《濫用鼻煙的提醒》小冊也算進去，甚至該說數百年來──對於菸草和癌症的知識。
而這並不減少病例對照法的神奇力量。比如一九七○年代初期，就有一連串研究確立了一種罕見而致命肺癌：間皮癌（mesothelioma）的風險因素。如果把間皮癌的病例和控制組相比，就可看出這種癌症集中在某些行業上：處理絕緣材料的工人、消防員、船塢工人、熱水設備工人和橄欖石礦工。就如波特發現陰囊癌一樣，這些稀有行業和罕見腫瘤在統計學上的關聯，使人很快就發現間皮癌的原因：接觸到石棉。隨後侵權訴訟和聯邦政府的監督相繼而來，促使這些行業減少工作環境中的石棉，也因此減少了罹患間皮癌的風險。
一九七一年又有另一個研究找出更不尋常的致癌物，一種稱作乙烯雌酚（DES）的合成荷爾蒙藥物。一九五○年代醫師常常開此藥給孕婦，以防早產（雖然這方面的功效還有待證實）。然而一個世代之後，有些婦女患陰道癌或子宮癌，醫師查問她們是否接觸了雌激素，才發現了一個特別的模式：她們並沒有直接接觸這種化學物，但她們的母親有。這種致癌物跳過了一個世代，並沒有在服用DES的婦女身上致癌，卻在她們子宮時接觸到DES的女兒身上致癌。
但若造成癌症的行為或物質完全不明的情況下又該如何？如果我們對間皮癌的自然史，或者對雌激素和陰道癌的關聯一無所知，又怎能詢問受害者的職業史，或者他們接觸石棉或雌激素的可能？致癌物是否能以先驗的方式發現──不是藉著統計分析癌症人口，而是靠致癌物內在的特性？
一九六○年代末期，柏克萊的細菌學者布魯斯．艾姆斯（Bruce Ames）在研究另一個毫不相關的問題時，正好作到化學致癌物的試驗。他當時研究的是沙門氏菌的突變。沙門氏菌就和其他細菌一樣，擁有在某種條件下可生長的基因──比如在培養皿中糖的唯一來源是半乳糖時，擁有「消化」半乳糖基因的細菌才能生長。
艾姆斯觀察這些基本基因的突變可不可以讓培養皿中的細菌成長。假設一種通常無法靠半乳糖生長的沙門氏菌能夠取得基因突變，就能促成這樣的成長。一旦開始成長之後，單一的細菌就能在培養皿上構成小群體菌落，艾姆斯只要計算這些菌落的數量，就能以數字說明實驗中突變的速率。接觸某個物質的細菌或許可以形成六個這樣的菌落，而接觸另一個物質的細菌說不定就能形成六十個菌落。也就是說，這第二個物質有十倍的能力啟動基因的變化；或者說，十倍突變的能力。
艾姆斯如今可以測試上千種化學物，列出會提高突變率的物質──致變物，而在他列表之際，有了重大的發現：在他的測試中被列為致變物的化學物質，結果也是致癌物，比如染料衍生物這種對人類強力致癌的物質在他的表上分數甚高，會造成數百個菌落；而X光、苯化合物和亞硝基胍（nitrosoguanidine）衍生物亦然，全都在田鼠和老鼠身上造成癌症。艾姆斯的測試遵循所有好測驗的傳統，把原本觀察不到、測量不到的事物，變成可以觀察可以測量的結果。在一九二○年代害死「鐳女郎」的隱形X光，如今「現身」在培養皿的逆轉株（revertant clone）菌落中。
艾姆斯的測試稱不上完美，並不是所有的致癌物在檢驗中都有結果。灑在有缺陷沙門氏菌的DES和石棉都沒有產生大量的突變細菌（相較之下，香菸煙霧的化學物質則造成大量細菌突變，幾家作了此測試的菸商都有此紀錄，發現這個陽性的結果之後驚慌失措，火速隱瞞）。雖然艾姆斯測驗法有其缺點，但卻能在防癌純描述和機械式的方法中，建立了重要的連結。艾姆斯認為，致癌物有個共同而獨特的功能特性：它們會改變基因。艾姆斯無法瞭解他所觀察這個現象背後更深的原因：為什麼造成突變和引發癌症的能力相關？但他已經證明致癌物可以靠實驗來發現──不是在事後再來追溯（調查人類病例和受測的控制組），而是預先就以簡單明確的生物試驗，辨識出可能造成突變的化學物。
原來化學物質並不是唯一的致癌物，艾姆斯的測驗也並非唯一能找出這種媒介的方法。一九六○年代後期，在費城工作的生物學家柏魯克．布隆伯格（Baruch Blumberg）發現人類肝炎病毒所造成的慢性發炎同樣也能致癌。
布隆伯格在一九五○年代是牛津的生化學生，他對遺傳人類學產生興趣，這是關於人口中基因變異的研究。一九五○年代傳統的生物人類學所作的主要是收集、測量和人類解剖樣本，布隆伯格想要收集、測量和分類人類的基因──他想要找出人類的基因變異和疾病致病性之間的關聯。
布隆伯格很快就發現問題在於缺乏可供測量或分類的基因。細菌遺傳學在一九五○年代仍在萌芽階段──就連DNA的結構和基因的本質大半都還尚未發現──根本沒人見過或分析過人類基因。唯一可以查知的人類遺傳學變異線索是來自偶然的觀察。存在血液中，稱為血液抗原的蛋白質，是家族相傳，人人不同，因此表示這種變異來自遺傳，而這些血液蛋白質可以在大量人口中，用較簡單的測驗方法衡量比較。
布隆伯格開始在世界各個偏遠地區搜尋血液檢體，一個月在西非抽取一個叫福萊尼（Fulani）的游牧民族的血清，另一個月又到位在庇里牛斯山西、法交界處的巴斯克（Basque）抽取牧羊人的檢體。一九六四年在他短暫任職國家衛生院之後，又轉往費城的癌症研究所，以便有系統的整理他所收集來的各種血液抗原，希望找出它們和人類疾病的關聯。這有點反其道而行，就像查字典找出某個字，然後再去找能把此字填進去的字謎遊戲。其中一個他頗感興趣的血液抗原出現在數個澳洲原住民身上，而且經常可以在亞洲和非洲人上看到，但在歐美卻極其罕見。布隆伯格懷疑這個抗原是否代代相傳的古遺傳因子，因此稱之為澳洲抗原，簡稱Au。
一九六六年，布隆伯格的實驗室準備詳加說明這種原住民抗原。他很快發現一個奇特的關聯：帶有Au抗原的人往往都患有慢性肝炎，而這些發炎的肝臟若經病理研究，可以看出長期傷害和修復的痕跡──某些部位的細胞死亡，其他部位想要修補和恢復肝臟細胞的努力，造成出現疤痕、皺縮，以及衰竭的肝臟，也就是稱為肝硬化的情況。
古老的抗原和肝硬化之間的連結，意味著遺傳上易得肝病的可能──布隆伯格如果要證明這樣的論點，可能會作半天的白工，但此時發生了一件巧事，推翻了這個理論，大幅扭轉了布隆伯格研究的方向。他的實驗室一直在追蹤新澤西州一個心理障礙診所中的一名年輕病人，起先這人的Au抗原是陰性的，但他在一九六六年夏天的一連串抽血卻發現他的血漿突然由Au陰性轉為Au陽性。一檢驗他的肝功能，結果發現他得了猛爆性肝炎。
不過自身所有的基因怎麼可能會造成突然的血清轉換（seroconversion）和肝炎？畢竟基因並不可能隨心所欲時隱時現。布隆伯格關於基因變異的精心理論如今被醜陋的事實毀了。他明白Au不可能是人類基因中的遺傳變異，很快地，他就發現Au既非人類蛋白質，也非血液抗原，而是漂浮在血液中的病毒蛋白，是感染的象徵。這名新澤西病人被這種微生物感染，因此由Au陰性轉為Au陽性。
於是布隆伯格忙著分離造成感染的生物。到一九七○年代初，他和一群研究人員一起萃取出一種新病毒，稱之為B肝病毒或HBV。這種病毒結構簡單──「大體是圓形……直徑約四十二奈米，是感染人類最小的DNA病毒」。但這簡單的結構卻掩蓋了極其複雜的行為。在人類身上，HBV感染會造成多種疾病，包括由無症狀感染、急性肝炎到慢性肝硬化。
找出了新的人類病毒，也促使流行病學者如火如荼的行動。到一九六九年，日本研究人員（隨後則是布隆伯格的團隊）已經發現病毒是由輸血傳播，在輸血之前先作血液篩檢：以現在大家已經熟悉的Au抗原作為血漿裡早期的生物標記之一，就能阻止血液感染，因而降低B肝的風險。
但醫界很快又發現另一個和HBV有關的疾病：在亞洲和非洲部分地區常見的致命肝病，這種疾病是經由數十年病毒感染，而在布滿疤痕而蒼白的肝臟上產生。如果用傳統統計方法來觀察HBV的長期感染，即拿肝癌的病例和控制組相比較，就會看出肝細胞傷害和修補的循環是很明顯的風險因素，約是未受感染控制組五至十倍的風險。因此可以推出HBV是一種致癌物──但它是一種活生生的致癌物，能夠由一個宿主傳播到另一個宿主。
HBV的發現讓癌症研究所頗為難堪。這個研究單位原本設有目標明確，經費充裕的特別病毒癌症計畫，結果把人類癌細胞提取物注射在數千隻猴子身上，卻連一個和癌症相關的病毒都沒找到，反倒是一個研究原住民抗原的遺傳人類學者發現了流傳甚廣且和常見人類癌症相關的病毒。布隆伯格心知癌症研究所的尷尬處境，也明白自己研究的偶然成果。他在一九六四年離開國家衛生院正是出於這樣的矛盾，雖然離開時好聚好散。他跨學科的好奇和「各研究所各學科間的畫地自限、固步自封」格格不入，其中最嚴重的就是以追尋癌症病毒為己任的癌症研究所。對最強烈支持癌症病毒理論的熱心人士而言，更糟的是布隆伯格的病毒本身並非癌症的主因，而是因這種病毒在肝細胞造成的發炎，以及相關的細胞死亡和修復循環，才是造成癌症的罪魁禍首──這對以為病毒直接造成癌症的觀念是重大打擊。
不過布隆伯格沒有時間思索這些矛盾，他對病毒與癌症的理論也沒有其他的用心，身為實用主義者的他立刻指導團隊研究HBV的疫苗，到一九七九年也果真有了成果。就像血液篩檢一樣，疫苗當然無法在癌症生成之後扭轉其途徑，但它卻能大幅減少未感染者受HBV感染的可能。布隆伯格因此在原因和預防之中建立了重要的連結，他找出病毒致癌物，發現在它傳染之前覺察它的方法，並且找出阻止它傳染的方式。
不過新發現「可以預防」致癌物中，最奇特的不是病毒或化學物質，而是一個細胞生物，一種細菌。一九七九年，布隆伯格的B肝疫苗在北美展開試驗之時，澳洲皇家柏斯醫院的住院醫師貝利．馬歇爾（Barry Marshall）和腸胃醫師羅賓．華倫（Robin Warren）著手研究胃炎的原因，這種毛病往往會導致消化性潰瘍和胃癌。
幾世紀以來，醫界一直認為胃炎是來自壓力和神經官能症。（一般依舊以消化不良來形容易怒和脆弱的心理狀態。）因此延伸起來，胃癌就是因神經壓力而造成的癌症，是蓋倫憂鬱症說法的現代版。
但華倫卻認為胃炎真正的原因是一種未知的細菌，然而按照醫界信條，在胃部的酸性環境下，生物根本不能生存。「自醫學細菌學早期以來，逾一百年前，」華倫寫道：「就已經教導學生：細菌不能在胃裡生存。在我作學生時，這個說法人盡皆知，不值一提。它就像『大家都知道地球是平的』一樣，是『已知的事實』。」
但華倫卻覺得胃炎的「地平」理論不通。他檢視了胃炎或胃潰瘍病人的取樣，發現在潰瘍像隕石一樣的凹處有一層模糊的藍色物體，他再仔細觀察這層藍色，看見滿是螺旋生物。
這是否是他的想像？華倫相信這些生物是造成胃炎和消化道潰瘍的新種細菌，但他無法在盤、碟或皿中把細菌隔離出來。其他人都看不見這些生物，而華倫又無法培養它們，整個藍色異形生物在胃部凹處生長的理論，聽來就像科幻小說一樣。
相較之下，馬歇爾對此並沒有一貫的主張。他是卡爾古利（Kalgoorlie）鍋爐製造商和護士之子，在柏斯醫院接受醫學訓練，是尚未琢磨的資淺研究員，正在尋找研究計畫。他雖然對華倫這些資料與如幽靈般未知細菌的關聯感到懷疑，但他有興趣繼續研究，因此開始收集潰瘍病人胃部的採樣，並把這些東西放在培養皿上，希望會長出細菌。不過就和華倫的結果一樣，並沒有什麼結果。一週週過去了，馬歇爾的培養皿堆在細菌培養箱中，經過幾天的檢驗後，就被大批丟棄。
不過這時巧合發生了：一九八二年的復活節週末醫院特別忙碌，許多病人入院，因此馬歇爾忘了檢查他的培養皿，而把它們留在細菌培養箱裡，等他想起來去檢查時，發現在細菌培養基內含的洋菜膠（agar）上長了許多半透明的小珍珠狀菌落。這段長時間的培養攸關緊要。在顯微鏡下，培養皿上的細菌是極其微小、生長緩慢而脆弱、有螺旋尾部的生物，是微生物學者從未描述過的菌種，華倫和馬歇爾稱之為幽門螺旋桿菌（Helicobacter
pylori）──螺旋是形容其外觀，而幽門pylori則是來自拉丁文，是「守門人」之意，因為其位置正好在胃的出口閘。
但光是證明這細菌存在，或者就算它和潰瘍有關，也不足以證明它就會造成胃炎。柯霍說某細菌導致疾病的「原因」的第三個條件，是必須在引入第二個宿主時也會造成同樣的疾病才行。馬歇爾和華倫用這種細菌注射在豬隻身上，然後作了一連串內視鏡檢查，但豬隻（三十多公斤的體重，每週作內視鏡很吃力）卻並沒有發生任何潰瘍。在人類身上測驗這樣的理論在道德上說不過去：誰能說讓人感染特性還不明的新細菌，以證明它會造成胃炎並導致癌症，是正當之舉？
一九八四年七月，馬歇爾的實驗停頓下來，研究補助經費申請眼看著危在旦夕，因此他孤注一擲，拿自己來作實驗：「實驗那天早上，我沒吃早餐……兩小時後，尼爾．諾克斯（Neil Noakes）刮下已經培養了四天的大群螺旋桿菌，溶在鹼性蛋白腖水（alkaline peptone water，一種像肉湯一樣，能讓細菌存活的液體）中。我什麼都沒吃，等到早上十點，尼爾給我兩百毫升的杯子，約有四分之一都是這種霧狀的棕色液體。我一口喝盡，然後整天都不吃東西。我感到胃咕咕叫了幾聲，是細菌，還是只因為我餓了？」
本文由時報出版授權刊登
0 意見:
張貼留言