2018年5月15日

《藥物獵人》第五章節選

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作者:唐諾.克希、奧吉.歐格斯(Donald R. Kirsch, Ogi Ogas

本書封面,由臉譜提供


第五章 魔彈的誕生

人類終於了解藥物的運作方式


「某物質必須與其他物質連結,才能起作用。(Corpora non agunt nisi ligata.)」──德國化學家保羅.埃爾利希(Paul Ehrlich, 1854-1915),一九一四年

十五世紀末,歐洲有一種新流行病如狂風般席捲各地。這種疾病最初是皮膚紅腫潰瘍,而最令人心慌的是,通常生殖器官也會有潰瘍。不久之後,病患的胸口、背部、手臂與腿部都會出現紅疹。接下來病患會發燒、頭痛與喉嚨痛,也會體重減輕,頭髮脫落。健康持續惡化了幾週之後,症狀會忽然消退。是身體擊退了感染嗎?不。症狀暫時停歇,讓病患燃起一絲勢必落空的希望。

這只不過是生物性風暴的寧靜颱風眼,災難並未結束。不久之後,這恐怖疾病會捲土重來。皮膚會鼓出好幾百個發紅且形狀怪異的腫瘤,病患變得像童話中的惡魔。最後,這疾病會攻擊心臟、神經系統與大腦,常導致患者完全失智。之後,經過幾年或幾十年,病患終於死亡,得到了安息。

歐洲梅毒疫情的爆發,最早可追溯到一四九四年法國軍隊圍攻那不勒斯的時候。義大利人稱之為「法國病」,法國人則稱之為「義大利病」。如今,我們稱之為梅毒。由於梅毒很容易與其他疾病混淆(梅毒常被說是「模仿高手」),確切起源至今仍備受爭議。其中一項較廣為人知的推論是,哥倫布與其他早期歐洲探險家把天花傳給新大陸的原住民,同時把梅毒帶回了歐洲;義大利梅毒爆發,就是哥倫布第一趟探險返回後不久發生的。我們確知的是,從十六世紀到二十世紀初期,梅毒一直都是歐洲最令人聞之色變、感染力最強的疾病。

西班牙醫師魯伊.狄亞茲.德.伊斯拉(Ruy Diaz de Isla, 1462-1542)在一五三九年寫道,超過一百萬名歐洲人感染了這種恐怖的症候群。治療方式有些很糟,有些根本無效,頂多差強人意。林林總總的療法包括使用癒創樹的樹膠(無效)、三色堇(無效)、水銀(不良療法中效果最好者)。水銀有些許療效是因為它對梅毒病原體會產生毒性。不幸的是,水銀也會毒害人體。不過,由於這種化合物是梅毒唯一看得出療效的用藥,因此有了「一夜風流情、終生服水銀」的說法。

梅毒橫掃歐洲時,沒有人知道該如何治療,病因根本不得而知──其實在當時任何疾病都如此。直到十九世紀中,傷寒、霍亂、黑死病與梅毒等常見病痛的起源論,主要都建立在瘴氣論(Miasma Theory)的假設上。瘴氣論指出,這些疾病是由有害的「壞氣」引起的。腐敗的有機物會散發致命的瘴氣,這種有毒的霧氣充滿著致腐敗的粒子。根據瘴氣論,人沒有傳染性;疾病是從某個有傳染性揮發氣體的地方發源的,可以從腐敗氣味的有無來分辨。當時醫院就定義而言,是個乾淨的地方,沒有任何瘴氣來源,因此據信住院的病人沒有感染新疾病的風險。

瘴氣論在一八四七年,受到匈牙利產科醫師伊格納茲.塞麥爾維斯(Ignatius Semmelweis, 1818-1865)的質疑。他於維也納總醫院任職,經常治療產褥熱(puerperal feverchildbed fever)的婦女。這種疾病常會演變為產後敗血症,那是嚴重的血液感染,有時會致命。如今我們知道,產褥熱是婦女分娩時感染的,但在十九世紀,醫師不明白為什麼產科病房屢屢出現產褥熱。

塞麥爾維斯納悶,為什麼這麼多產婦生病?他發現,許多在醫院生產的婦女有醫師與醫學生協助,產後竟很快死於產褥熱。在家裡只靠著助產士照料的產婦,反倒存活下來。這怪象難以解釋,不過塞麥爾維斯提出了大膽假設。

他發現,醫師和醫學生常在解剖完畢之後,就直接來巡產科病房。他推測,解剖物上可能有某種傳染源,將產褥熱傳染給婦女。為了驗證這個醫師就是直接傳染源的激進假設,他規定自己產房的所有醫師幫孕婦檢查前,皆需以石灰刷洗手部。這麼一來,醫師在碰過死人皮膚之後,就不會馬上以沒洗過的手碰觸婦女私處。結果很成功。在塞麥爾維斯實驗之後,婦女生產死亡率從百分之十八陡然降至百分之二。

塞麥爾維斯改善醫師衛生的做法似乎和瘴氣論大相逕庭,卻為疾病的思考指出一條新路。可惜塞麥爾維斯及其理論都遭到維也納醫學界駁斥。一八六一年,塞麥爾維斯出版《產褥熱之病原學、概念與預防》(Die Ätiologie der Begriff und die Prophylaxis des Kindbettfiebers),為自己的觀點辯護。這本書並未引起太多矚目,但有些知名醫師將這本書視為無稽之談,認為塞麥爾維斯只算一知半解的二流庸醫。

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雖然幾個世紀以來,有幾個人提過疾病是實體接觸所造成,但感染性病原體存在的確鑿證據,在一八六○年代才由知名的法國生物學家路易.巴斯德(Louis Pasteur, 1822-1895)提出。巴斯德做過實驗,顛覆了瘴氣論,也推翻當時廣為接受的自然發生論(spontaneous generation),後者是指新生命可從無生命的物質中迸發出來。比方說,你在看手機或平板電腦時,突然有小小的生物從螢幕鑽出來—十九世紀的生物學家秉持「自然發生」的概念,認為這種情況是可能的。

巴斯德說明,要產生新生命,需要接觸到空氣中特定類型的粒子—最關鍵的是,他證明這些粒子必須是活的。換言之,疾病是由生物體導致的,只不過這些生物太小,是肉眼看不到的「微生物」。科學家在十七世紀就知道微生物的存在,但十九世紀的醫學界無法想像這麼小、這麼不重要的東西竟然可讓健康的人生病,甚至死亡。

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十九世紀中期合成染料出現之後,解決方案來了。染料產業就像十九世紀的航太產業,在開發核心市場的高科技產品時,會附帶生產各式各樣有用的副產品。微生物學家開始測試現成的布料染料,看能不能將細胞染色。有個人一心一意想用合成染料,改良細菌學研究,這人就是德國科學家保羅.埃爾利希(Paul Ehrlich, 1854-1915)。

埃爾利希的表兄卡爾.維格特(Karl Weigert, 1845-1904)是知名的細胞生物與組織學家,專門研究活體生物的組織結構。在一八七四到一八九八年之間,維格特發表了許多研究,說明如何將細菌染色。(即使到了今天,科學家還是用「維格特染劑」(Weigert stain)來觀察神經細胞。)在維格特的努力之下,「苯胺染料」快速應用於動物細胞與微生物研究。這類染料都是苯胺(aniline)分子衍生物,是聞起來像腐魚的有機化合物。

埃爾利希依循表兄的腳步,在萊比錫的醫學院以苯胺將動物組織染色。他在一八七八年獲得醫學學位,但教授不認為他是特別傑出的學生。教授認為,埃爾利希只把心思放在染色,根本是偏離重點,毫無意義,只會妨礙他發展更有用的技能。有個教授把埃爾利希介紹給羅伯.柯霍(Robert Koch, 1843-1910)認識,柯霍是個傑出的醫師,也是傳染病的研究先驅,因此被尊為細菌學之父。教授告訴柯霍:「這就是埃爾利希。他很懂得染色,但考試會不及格。」其實埃爾利希早期的職業生涯和藥物搜尋似乎毫無瓜葛,根本看不出他會成為史上最有影響力的藥物獵人。

埃爾利希很早就注意到,某些染料能將某些種類的細胞部分染色(例如植物細胞中的細胞壁,或是葉綠素的組成部分),但有些細胞又完全無法染色(例如動物細胞)。換言之,每種染料似乎會附著在不同的生物目標上。有天他忽然靈機一通,想到一個頗聳動的想法:如果鎖定某種病原體細胞的一部分,對那種病原體投毒呢?如此或許可殺掉病原體,又不傷害宿主。埃爾利希把這種鎖定病原體的毒素稱為「魔彈」(Zauberkugeln,即magic bullet)。

一八九一年,埃爾利希開始尋找能選擇性鎖定目標的染料,這染料要能鎖定致瘧疾的原蟲,還要能將它殺死。在他測試數十種染料之後,發現亞甲藍(methylene blue)可把寄生蟲染色,卻不會染到人體組織。更好的是,這染料似乎對瘧疾病原體有毒性。他在幾名瘧疾患者身上進行測試,不久後即表示其中兩人治癒。全球首度完全工業生產的化學藥品,就是這種鈷藍色的鮮豔染料。

埃爾利希承認,奎寧仍是較有效可靠的瘧疾藥物,但他已證明,魔彈的概念不只是空談,而是可實現的。他只需要正確的染料。他在柏林傳染病研究所(Institute for Infectious Diseases)得到工作,成立實驗室,其運作模式開啟了成功藥物研究實驗室的先河。這實驗室成員包括負責開發新候選藥(亦即新合成染料)的有機化學家;微生物學家(埃爾利希)則對候選藥進行病原體測試;動物學家測試某候選藥對動物的效果,若成功就進行人體測試。

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埃爾利希和多年來供應他染料的德國赫斯特公司合作,要推出商業版的砷凡納明。一九一○年,它以「灑爾佛散」(Salvarsan)的商品名上市,宣傳口號是:「救命之砷」。

埃爾利希的毒素彈頭是第一個可靠又有效的傳染病用藥。這是醫學史甚至人類史上重要的一刻。不過,灑爾佛散的劃時代意義不僅如此。過去從未有人提出新方式,製造前所未見的藥物,且真正成功上市。灑爾佛散並非運用更先進的藥物工程,仿製現有藥物(像施貴寶生產的乙醚),也不是微調已存在的藥物成分(例如阿斯匹靈)。這是新概念下的新產物:尋找能將病原體染色的染劑,找出能殺死病原體的毒素,再結合兩者。

灑爾佛散一夕爆紅,卻也惡名昭彰。它能確實治病,而非只減輕症狀。但由於治的是性病,和濫交與妓女的關係太深,因此六○六這個數字旋即成為無數低俗笑話的哏,就像今天的69一樣。許多電信交換局甚至捨棄了六○六這個代碼,因為這個號碼帶有新的性暗示。

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埃爾利希主張,抗體和特定毒素結合的方式,類似鎖與鑰匙,而這化學結合會觸發免疫系統消滅病原體。現在我們知道這種說法是正確的。他把鎖鑰理論的思維延伸到藥物,認為在病原體或人體細胞(受體)上有特定的分子區,會對藥物的特定部分發生反應,藥物因而會產生功效。如今這稱為「受體理論」。

埃爾利希關於藥物作用的新概念,是源於他發現化學染料只會染細胞的特定部分。他提出的受體論,已成為現代藥理學的基礎。但埃爾利希在一八九七年初次提出受體論時,尚無法提供任何直接證據,證明受體存在;他指出這是因為受體太小,當時的顯微鏡無法觀察到。不意外地,其他科學家把抗體看不見的說法,斥為偽科學或無稽之談。

巴黎聲望卓越的巴斯德研究院(Pasteur Institute),就有一群科學家帶頭反對受體論。整整十年,巴斯德中心的科學家進行血液蛋白的實驗,指稱這些實驗都反對受體論。然而埃爾利希也進行了相同的實驗、得到類似結果,他卻表示這些實驗再再證實了他的理論。由於這些實驗的詳情非常複雜,牽涉到複雜的科學推論,因此多數科學家傾向於相信德高望重的巴斯德研究院。

埃爾利希愈來愈憤恨,念茲在茲為自己辯護,還變得相當易怒,把所有同行分為贊成受體論的「朋友」,及反對受體論的「敵人」。一九○二年,他寫信給威廉.亨利.韋爾奇(William Henry Welch):「我很高興能把你當成最溫暖的朋友,但更重要的是,你可以運用這理論的幫助,達到新的成就,並獲得重要洞見。」相反地,他對德國哈勒市(Halle)的某藥理學家說:「讀了文獻的公正之人,都會把你視為一大敵手。」

最反對受體論的人之一,就是麥克斯.馮.葛魯伯(Max von Gruber)。葛魯伯為慕尼黑大學知名的衛生學教授,沒有人比他更令埃爾利希惱火。雖然葛魯伯肯定埃爾利希對於新興免疫學的貢獻,他仍發表了好幾篇論文,批評埃爾利希的受體論只是純屬臆測,擺脫不了「完全缺乏證據」的包袱。葛魯伯的疑慮相當合理,因為當時的科學家確實無法在人體中找到任何藥物受體。不過,埃爾利希卻將這位衛生學家的批評斥之為「愚蠢」、「不值一顧」。埃爾利希甚至在火車上大罵葛魯伯,因此被趕下車。葛魯伯倒是比較冷靜地寫道:「我只是批評埃爾利希在理論中有太多假設,受到的批判又太少。」


本文由臉譜出版授權刊登

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