［醫學與STS外電］為何胰島素沒有學名藥？當代難題的歷史起源

譯者：陳禹安

翻譯文章：

Greene, Jeremy A. and Kevin R. Riggs (2015). Why Is There No Generic Insulin? Historical Origins of a Modern Problem, The New England Journal of Medicine, 372(12): 1171-1175.

譯者前言：

本文為《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）醫學與社會專欄（Medicine and Society）的文章，由多重奏編輯團隊選譯，呼應近期由林士堯醫師翻譯、左岸出版社出版的《便宜沒好藥？一段學名藥和當代醫療的糾葛》（以下簡稱為《便宜沒好藥》）。該書是本文作者之一，約翰霍普金斯醫學院醫學史系Jeremy Greene教授的第二本專著Generic: The Unbranding of Modern Medicine的中譯本。

圖 Jeremy Greene教授（相片來源）

選譯本文的原因，一方面是作者於本文中首度提出「微小創新（incremental innovation）」概念，這點呼應的是《便宜沒好藥？》總結處關於胰島素發展的討論。根據Jeremy Greene教授在Forbes上的文章〈When Old Drugs Are Made New Again〉，微小創新關注的是老藥為何只能以新的高價形式取得的過程，這個現象挑戰的是以往我們對於藥物市場的假設──當藥物專利期過後，學名藥競爭得以增進藥物可近性。透過後續個案研究如支氣管擴張劑泛得林噴霧劑（Albuterol）、痛風藥物秋水仙素（Colchicine），Jeremy Greene教授也同時引導我們回答一個科學∕技術史的老問題──「什麼是創新？」進而探詢當藥物創新涉及到公共福祉議題時，政府部門如食品藥物管理局應該將多大程度的差異視為創新予以專利保護？

另一方面，本文也和醫學史的重要主題「糖尿病」有關。過去，糖尿病研究受到關注的部分在於胰島素萃取技術如何獲得首次突破，也就是1923年諾貝爾生物醫學獎的歷史──關於一位沒有實驗室經驗的加拿大骨科醫師Frederick Banting如何在短短三年內（1920-1923），從胰島素萃取的發想到與生理學家John Macleod以及兩位助理（醫學生Charles Best和生化學者James Collip）合作，最後獲獎的過程。有興趣的讀者可以參考STS多重奏曾與臉譜出版社合作推廣的《新藥獵人》一書第九章〈來自豬胰臟的靈藥〉。那麼在胰島素成功萃取後，這近百年來的歷史又是如何呢？本文透過「為何胰島素沒有學名藥」的探問，試圖闡述我們稱為「胰島素」的各式不同藥物，是如何累積各種微小而不同的創新，進而使得百年後的現在，胰島素的價格仍居高不下。

有興趣的讀者也可以從美國國家公共廣播電台（National Public Radio, NPR）的廣播新聞──Why Is Insulin So Expensive In The U.S.? ──接觸這個議題喔！

正文翻譯：

雖然沒有任何一項藥物的實際研發總成本曾被公開，但經濟學者估計一個成功投入市場的新藥，平均投資額超過十億元美金，且費用不斷增高。如此高額的藥物研發成本常被援引來證成新藥的高標價。從肝炎到心臟衰竭，雖然對治療有效的新藥其價位一開始對許多病人來說遙不可及，但市場法則假定有強烈需求的藥物將在專利期後因學名藥競爭者的出現，而變得更容易取得。自從1984年美國通過《藥物價格競爭和專利期恢復法》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）後【譯註一】，藥物的創新和使用在前述假定下達到平衡：新藥在專利保護期得以高單價獲利，而學名藥的競價得以在這之後調降價格。

要是有個藥物無法達到上述的期待，而它又是疾病防治的必需品，有公共衛生上的重要性，那到底是發生什麼事呢？當胰島素在1921年首次被發現時，被認為是二十世紀的「萬靈丹」之一，可以將致命的疾病變成可控制的慢性病。如今，光在美國就有兩千一百萬人罹患糖尿病，其中有六百萬人施打胰島素。然而胰島素只有原廠藥，這對於沒有健康保險的病人來說，每個月的自付額大約是120元到400元美金不等。相較於許多其它的必要藥物（essential drugs）只要4美元就能取得相應的學名藥【譯註二】，胰島素卻沒有相似的低價劑型可供使用。對於許多人來說（尤其是那些沒有健康保險的人），胰島素的價格過高無法支付，而這也對個人和糖尿病照護系統帶來災難性的後果。

為何一百年前發現的藥物至今仍沒有低價的學名藥可供使用，這道難題有其歷史起源，也對當代醫療政策及實作有其影響。

胰島素的起源

在生物醫學裡廣為人知的意外發現故事中，胰島素是在1921年被一個非嚴格科學訓練背景的多倫多大學團隊所發現的。主事者Frederick Banting是個沒有實驗室經歷的年輕骨科醫師，另一個團隊成員Charles Best是名醫學生。在改善活性胰島素（過去稱為蘭氏小島分泌物，isletin）的萃取技術後，他們得以在1922年生產足量的胰島素，治療第一位病人Leonard Thompson。之所以沒有立刻申請專利【譯註三】，一部分是因為生醫研究產物的專利化讓醫療研究者有些反感。當研究團隊在1923年1月申請美國專利時（隨後以1美元的價格將專利賣給多倫多大學），他們聲稱目的不是為了營利，而是確保他們的發現能快速且安全地供大眾取用。在他們寫給校長的信中提到，專利是種發表的形式──「當製備的細節經發表後，任何人都能自由進行萃取，且沒有人能從中壟斷獲利。」

圖 左為Charles Best，右為Franderick Benting（相片來源）

透過授權控制生產者，胰島素的專利化也提供一種控制產品品質的手段。研究者在大學校園的設施中嘗試生產胰島素後，便瞭解到他們缺乏生產足量藥物給北美市場的專業知識。1923年他們和禮來藥廠（Eli Lilly）合作。禮來這間著名的藥商，曾有生產腺體萃取物的經驗。為了改善製程，禮來藥廠擁有美國的專利權，但多倫多大學仍在其他國家保有專利。多倫多團隊隨後在許多國家批准生產胰島素的權利給其他藥廠。其中一間丹麥的公司──諾德（Nordisk）胰島素實驗室（隨後與諾和治療實驗室合併為諾和諾德公司（Novo Nordisk））不久後便成為胰島素產品的主要革新者。

產品的持續改進

因為臨床和公共衛生上至關重要，胰島素立即被視為救命藥品。但起初從動物身上萃取的胰島素有其侷限性。

首先，藥物的效期短，使用上需要頻繁注射。1930年代早期， Hans Christian Hagedorn和他在諾德實驗室的同事發現在胰島素中增添魚精蛋白（protamine）可以改變它在人體內的吸收，將作用時間延長。這樣的首次成分改變意味著重大創新，但因其物理特性無法使其與短效（常態）胰島素混合結晶。緊接著的創新是如今稱為中效胰島素的赫式中性魚精蛋白（neutral protamine Hagedorn, NPH）【譯註四】，它透過增添少量的鋅形成低精蛋白胰島素結晶，於1946年專利化。這樣的發展使得中效和短效胰島素合併使用成為可能，許多患有糖尿病的人得以透過每天單次注射進行治療。不久之後，一項新製程發現不需要增添魚精蛋白便能延長胰島素作用效期，而這正是在1950年代中期引進市場的各式緩效胰島素（lente insulin）【譯註五】。這些發現為胰島素劑量調配使用提供更多選項，卻也用不同專利接續延長其專利期至1970年代。

再者，最初這些以牛和豬製造的胰島素，因動物組織萃取本身的特性造成許多麻煩。雜質可能導致局部反應，人體對於非人蛋白的免疫反應會降低胰島素藥效並促使過敏反應。1970年代早期一系列的胰島素產程創新便是在協助改善藥物純度和減少副作用。諾和和禮來藥廠接連地將「單一成分」胰島素和「單一濃度波峰」胰島素引進市場。這些藥物安全性的改善使得胰島素相關專利期延長至1980年代。

圖 胰島素結構（相片來源）

然而當1970年代後期人們得以透過基因重組科技製造人類胰島素後，藥物純度改善的研發便式微了。在基因泰克公司（Genetech）於1978年首次透過基因選殖將人類胰島素基因置入大腸桿菌中之後，生物科技投資客便將胰島素視為此新興工業的一項理想產品。這項科技使禮來公司得以在1982年將第一代基因重組人類胰島素（recombinant human insulins）──短效和中效優泌林（Humulin R and N）──帶入美國市場。大約同個時間，諾和諾德公司研發出透過化學製劑將牛胰島素轉化為人類胰島素的方式，這使得他們在人類胰島素的市場中得以相抗衡。最終，諾和諾德公司於1988年將他們研發的第一代重組胰島素投入市場。一個由禮來公司、諾和諾德公司、基因泰克公司所掌握的胰島素專利網路，就此延續至21世紀。

一旦重組科技開了先例使用基因密碼製造胰島素，科學家就迅速開始投入修改胰島素構造之列，以期改善它的生理影響。1980年代晚期，研究顯示單一胺基酸的取代能大大地加快胰島素吸收速率，能讓胰島素的施打就理論上更近似胰臟分泌的餐後胰島素。1996年，優泌樂（Lispro）成為第一個准許上市的速效胰島素類似物，接著是2000年的諾和瑞（Aspart）以及2004年的愛胰達（Glulisine）。

設計速效胰島素類似物所使用的技術，也同樣使得長效胰島素類似物成為可能【譯註六】。因為中效胰島素的藥效高峰期難以預測，且作用時間小於24小時，長效合成胰島素理論上得以降低低血糖的發生率，進而改善血糖控制。蘭德仕（Glargine）於2000年成為第一個准許上市的長效胰島素類似物，緊接著是2005年的瑞和密爾（Detemir）。這類胰島素類似物的第一批專利已於2014年6月失效。

處理更大的分子

那麼，為何一個最初在1923年賦予專利的藥物，在2015年仍無法以學名藥的形式取得呢？確實，大分子生物製劑對立基於小分子藥物的學名藥工業而言，過於複雜而難以複製，但在大部分胰島素專利已經失效的現在，胰島素的生物相似藥預期應會以具競爭力的價格進入市場。去年（2014年）夏天，禮來公司和百靈佳殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）宣布美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）同意試驗性地核准蘭德仕的生物相似藥。其他公司也已發布在美國生產胰島素類似物的生物相似藥的計畫。歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）近期批准第一個蘭德仕的生物相似藥進入歐洲市場，而未受管制的生物相似胰島素已在短時間內出現在中國、印度、墨西哥、祕魯等市場較不受監管的國家中。

新的生物製劑比小分子藥物大上好幾個量級；人們通常無法從原子層次得知一個大分子生物製劑是否和另一個相同。因此，這些專利期失效的生物製劑被稱為生物相似藥而非學名藥【譯註七】。合成這些蛋白質的組織系統差異會導致蛋白質在結構摺疊和醣基化的差異，理論上這些差異會導致療效和安全性的差異。而美國食品藥物管理局、歐洲藥品管理局和學名藥廠都希望透過新的法規科學處理生物相似性的問題。

圖 蛋白質結構差異的說明圖（相片來源）

雖然生物相似胰島素在美國和歐洲的管制途徑即將拍板定案，但經濟學者提醒引進生物相似藥可能無法如典型學名藥般降低等倍的價格。即使是簡化的生物相似藥核准程序，也比典型的小分子學名藥簡化核准程序需要更多的原始資料，且需要在人體進行免疫抗原性和其他安全性試驗。相較於大部分小分子學名藥價格調降80%，生物相似胰島素在美國的調降幅度預估是20%到40%，遠少於前者。在已核准胰島素以外為數眾多的生物相似藥的歐洲，其價格的降幅同樣未令人滿意。

微小創新的悖論

將胰島素的學名藥問題化約為當代生物相似性論辯，讓我們忽略為何總是缺乏胰島素學名藥的歷史因素：當上一個專利到期，微小創新一再地阻礙胰島素學名藥工業在美國形成。胰島素的歷史並未遵循藥物創新的標準年表，也就是專利壟斷在預料中被學名藥競爭所取代。

從歷史的觀點來看，胰島素並非單一實體，而是透過微小創新發展出來的複數相關產物。反覆出品的新胰島素代表的是真正的創新，每一個都比原有的更安全、更有效、或更方便使用。而經歷幾輪的微小創新後，胰島素可能不再那般便宜，儘管原有專利持有者當時以美金一塊錢售出專利確保人們能取得這個必要藥物。

製藥業分析家曾描繪一種稱為長青樹（evergreening）的專利延展策略，以代謝產物或光學異構物的系列相關專利在第一項專利到期後延長產品生命週期。長青樹策略可以將市佔率轉移至系列產品中，例如輝瑞藥廠（Pfizer）在2004年抗癲癇藥物加巴噴丁（Gabapentin，商品名鎮頑癲Neurontin）失去專利專有權後，藥廠透過代謝相似物普瑞巴林（Pregabalin，商品名利瑞卡Lyrica）在市場上維持相當的市占率。長青樹策略的批評者認為從原有產物到「模仿藥（me-too drug）」，這種微小創新是微不足道的，以普瑞巴林為例，我們並不清楚它是否比加巴噴丁更安全或更有效。

但一連串的胰島素系列產物不能單純視為「模仿藥」。增添魚精蛋白的胰島素與常規胰島素相比有不同的優點，而NPH與增添魚精蛋白的胰島素相比又有不同的優點。整體而言，現今使用的胰島素明顯比1923年的產品更安全且更方便使用。但每一項微小創新是否值得我們花這樣的錢，是否該讓這世界的胰島素對多數胰島素病人而言無法負擔，答案則令人沒那麼有把握。當緩效胰島素在1950年投入市場時，一些觀察家質疑它是否具有任何理論優勢，能正當化多出一個胰島素投入市場的複雜性。使用單一成分萃取胰島素的理論優勢，有時可能比轉換使用不同效價的藥物帶來的不便及風險還來的大。雖然1980年代大量的廣告將重組胰島素塑造為臨床上較具優勢的藥物，但幾乎沒有證據指出相較於最容易取得的動物萃取胰島素，它的優勢為何。雖然長效胰島素類似物比起NPH較不會造成低血糖的狀況，但尚未證實它的長期治療成果比常規使用的短效和中效重組胰島素組合來的好。

圖 1984年英國的優泌林廣告

禮來藥廠的優泌林是第一個投入美國市場的基因重組人類胰島素。

在原本的廣告中，用藥指引是放在這張圖的下一頁中。

毫無疑問，對於多數病人而言，這些微小創新是值得加價添購的。令人驚訝的是，舊的胰島素產品在產品週期後端並未產生學名藥競爭的市場，而是成為一系列迅速從美國市場淘汰的過時產品。豬胰島素和牛胰島素不僅是減少利用，而是全面退出美國市場。儘管醫師們在臨床上會開立短效型和中效型優泌林取代長效型蘭德仕和速效型諾和瑞，這些便宜的用藥也埋沒在推陳出新的品牌藥中。整體來說，如果學名藥廠在五十年前、三十年前或十年前專利過期後引進便宜胰島素，我們還真沒辦法說對於無法支付胰島素費用（更不用說調整藥物劑量所需的血糖計和血糖試紙）的糖尿病人而言，使用當時唯一稍微有效的新藥是否比學名藥更加得以受益。

當過了專利期的小分子藥物成為易於得利的目標，學名藥廠顯然不會考慮為了即將被市場淘汰的胰島素，投入資源在製造藥物所需的優良藥品製造作業規範中（good manufacturing practices, GMP）。直到最近，胰島素的相似物專利到期且沒有新一代的藥物出現，才有著名的藥廠對胰島素市場表達濃厚的興趣。

我們很難不強調學名藥對於經濟和公共衛生的影響，在美國它增進人們獲得安全、有效、便宜的藥物的途徑。在1960年代早期，藥局裡只有不到十分之一的藥物是學名藥，大多數的處方藥物實際上是被壟斷的。時至今日，有超過80%的藥物是有學名藥的，這些藥物為健康照護系統每年省下幾十億美元的金額。節省這些花費對因健康照護成本上升而負擔沉重的健康照護保險人來說很重要，對病人也很重要，因為醫療成本越低，統計相關性上醫囑依從性及醫療成效越好。

然而胰島素的例子顯示，學名藥的市場和其他市場一樣，對於藥物商品週期而言並非必然的階段。如同過去數十年來學名藥短缺的浪潮提醒我們的，最後能看到學名藥大規模競爭的藥物與那些吸引極少數藥廠（如果有的話）的藥物並不相同。胰島素的歷史凸顯學名藥競爭作為公共衛生框架的侷限。在發現胰島素將近一世紀後，在北美仍然沒有辦法為糖尿病人提供廉價的胰島素，而美國人仍然為這種最古老的現代藥物的持續翻新付出了沉重的代價。

譯註：

【譯註一】 如同此處，本文的專有名詞優先採用《便宜沒好藥？》一書的翻譯。

【譯註二】 關於必要藥物的概念和由來，可見《便宜沒好藥？》書第十四章。

【譯註三】 這裡指的專利包含結構專利和製程專利，可參考Cassier and Sinding（2008）。

【譯註四】 NPH全名為neutral protamine Hagedorn，命名的方式是取酸鹼性的中性neutral，魚精蛋白的protamine，以及Hans Christian Hagedorn的姓組合而成。

【譯註五】 緩效胰島素根據作用時間臨床上歸類為中效胰島素的一種。

【譯註六】 綜此，臨床上根據作用時間由短而長將胰島素分為：速效、短效、中效、長效。

【譯註七】 以蛋白質結構而言，從胺基酸序列到摺疊構形總共分為四個層次，也就是所謂的一級結構到四級結構。生物相似藥之所以和學名藥有所不同便在於：我們得以從原子層次得知蛋白質的一級結構（胺基酸序列）相同與否，卻無法簡單地檢驗蛋白質的二級結構到四級結構是否相同。

延伸閱讀：

Bliss, Micahel (2007). The Discovery of Insulin. Chicago: University of Chicago Press.

Cassier, Maurice and Christiane Sinding (2008). ‘Patenting in the public interest:’ administration of insulin patents by the University of Toronto. History and Technology 24(2): 153-171.

Forbes (2015). When Old Drugs Are Made New Again. https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2015/04/23/when-old-drugs-are-made-new-again/#6d3a1e026c34 (Retrieved: July 17, 2018)

CASE報科學（2018），〈富貴險中求：糖尿病藥物的演化與社會〉。https://case.ntu.edu.tw/blog/?p=30481（檢索日期：2018年5月1日）。

Greene, Jeremy 傑瑞米・葛林著，林士堯譯（2018[2014]），《便宜沒好藥？一段學名藥和當代醫療的糾葛》（Generic: The Unbranding of Modern Medicine）。台北：左岸。

Kirsch, Donald R., Ogi Ogas 唐諾．克希、奧吉．歐格斯著，呂奕欣譯（2018[2017]），《藥物獵人：不是毒的毒 x 不是藥的藥，從巫師、植物學家、化學家到藥廠，一段不可思議的新藥發現史》（The Drug Hunters: The Improbable Quest to Discover New Medicines）。台北：臉譜。

醫學與STS外電系列整理：

1. 與糖尿病共存：超越選擇和控制的照護

2. 讓避孕藥副作用成為秘密：一段關於種族與性別的歷史

3. 為何進擊的中國的傳統醫藥熱有危險？

4. 文化、喪親之痛與精神醫學

譯者介紹：陳禹安，長庚大學醫學生暨陽明大學科技與社會研究所碩士生。

*本文感謝陽明大學科技與社會研究所郭文華老師給予翻譯上的建議，陽明大學科技與社會研究所陳柏勳同學、蔡令儀同學協助進行審稿，惟文責由譯者自負。

本文由臺灣科技與社會研究學會贊助支持