《藥物獵人》第五章節選

作者：唐諾．克希、奧吉．歐格斯（Donald R. Kirsch, Ogi Ogas）

本書封面，由臉譜提供

第五章 魔彈的誕生

人類終於了解藥物的運作方式

「某物質必須與其他物質連結，才能起作用。（Corpora non agunt nisi ligata.）」──德國化學家保羅．埃爾利希（Paul Ehrlich, 1854-1915），一九一四年

十五世紀末，歐洲有一種新流行病如狂風般席捲各地。這種疾病最初是皮膚紅腫潰瘍，而最令人心慌的是，通常生殖器官也會有潰瘍。不久之後，病患的胸口、背部、手臂與腿部都會出現紅疹。接下來病患會發燒、頭痛與喉嚨痛，也會體重減輕，頭髮脫落。健康持續惡化了幾週之後，症狀會忽然消退。是身體擊退了感染嗎？不。症狀暫時停歇，讓病患燃起一絲勢必落空的希望。

這只不過是生物性風暴的寧靜颱風眼，災難並未結束。不久之後，這恐怖疾病會捲土重來。皮膚會鼓出好幾百個發紅且形狀怪異的腫瘤，病患變得像童話中的惡魔。最後，這疾病會攻擊心臟、神經系統與大腦，常導致患者完全失智。之後，經過幾年或幾十年，病患終於死亡，得到了安息。

歐洲梅毒疫情的爆發，最早可追溯到一四九四年法國軍隊圍攻那不勒斯的時候。義大利人稱之為「法國病」，法國人則稱之為「義大利病」。如今，我們稱之為梅毒。由於梅毒很容易與其他疾病混淆（梅毒常被說是「模仿高手」），確切起源至今仍備受爭議。其中一項較廣為人知的推論是，哥倫布與其他早期歐洲探險家把天花傳給新大陸的原住民，同時把梅毒帶回了歐洲；義大利梅毒爆發，就是哥倫布第一趟探險返回後不久發生的。我們確知的是，從十六世紀到二十世紀初期，梅毒一直都是歐洲最令人聞之色變、感染力最強的疾病。

西班牙醫師魯伊．狄亞茲．德．伊斯拉（Ruy Diaz de Isla, 1462-1542）在一五三九年寫道，超過一百萬名歐洲人感染了這種恐怖的症候群。治療方式有些很糟，有些根本無效，頂多差強人意。林林總總的療法包括使用癒創樹的樹膠（無效）、三色堇（無效）、水銀（不良療法中效果最好者）。水銀有些許療效是因為它對梅毒病原體會產生毒性。不幸的是，水銀也會毒害人體。不過，由於這種化合物是梅毒唯一看得出療效的用藥，因此有了「一夜風流情、終生服水銀」的說法。

梅毒橫掃歐洲時，沒有人知道該如何治療，病因根本不得而知──其實在當時任何疾病都如此。直到十九世紀中，傷寒、霍亂、黑死病與梅毒等常見病痛的起源論，主要都建立在瘴氣論（Miasma Theory）的假設上。瘴氣論指出，這些疾病是由有害的「壞氣」引起的。腐敗的有機物會散發致命的瘴氣，這種有毒的霧氣充滿著致腐敗的粒子。根據瘴氣論，人沒有傳染性；疾病是從某個有傳染性揮發氣體的地方發源的，可以從腐敗氣味的有無來分辨。當時醫院就定義而言，是個乾淨的地方，沒有任何瘴氣來源，因此據信住院的病人沒有感染新疾病的風險。

瘴氣論在一八四七年，受到匈牙利產科醫師伊格納茲．塞麥爾維斯（Ignatius Semmelweis, 1818-1865）的質疑。他於維也納總醫院任職，經常治療產褥熱（puerperal fever或childbed fever）的婦女。這種疾病常會演變為產後敗血症，那是嚴重的血液感染，有時會致命。如今我們知道，產褥熱是婦女分娩時感染的，但在十九世紀，醫師不明白為什麼產科病房屢屢出現產褥熱。

塞麥爾維斯納悶，為什麼這麼多產婦生病？他發現，許多在醫院生產的婦女有醫師與醫學生協助，產後竟很快死於產褥熱。在家裡只靠著助產士照料的產婦，反倒存活下來。這怪象難以解釋，不過塞麥爾維斯提出了大膽假設。

他發現，醫師和醫學生常在解剖完畢之後，就直接來巡產科病房。他推測，解剖物上可能有某種傳染源，將產褥熱傳染給婦女。為了驗證這個醫師就是直接傳染源的激進假設，他規定自己產房的所有醫師幫孕婦檢查前，皆需以石灰刷洗手部。這麼一來，醫師在碰過死人皮膚之後，就不會馬上以沒洗過的手碰觸婦女私處。結果很成功。在塞麥爾維斯實驗之後，婦女生產死亡率從百分之十八陡然降至百分之二。

塞麥爾維斯改善醫師衛生的做法似乎和瘴氣論大相逕庭，卻為疾病的思考指出一條新路。可惜塞麥爾維斯及其理論都遭到維也納醫學界駁斥。一八六一年，塞麥爾維斯出版《產褥熱之病原學、概念與預防》（Die Ätiologie der Begriff und die Prophylaxis des Kindbettfiebers），為自己的觀點辯護。這本書並未引起太多矚目，但有些知名醫師將這本書視為無稽之談，認為塞麥爾維斯只算一知半解的二流庸醫。

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雖然幾個世紀以來，有幾個人提過疾病是實體接觸所造成，但感染性病原體存在的確鑿證據，在一八六○年代才由知名的法國生物學家路易．巴斯德（Louis Pasteur, 1822-1895）提出。巴斯德做過實驗，顛覆了瘴氣論，也推翻當時廣為接受的自然發生論（spontaneous generation），後者是指新生命可從無生命的物質中迸發出來。比方說，你在看手機或平板電腦時，突然有小小的生物從螢幕鑽出來—十九世紀的生物學家秉持「自然發生」的概念，認為這種情況是可能的。

巴斯德說明，要產生新生命，需要接觸到空氣中特定類型的粒子—最關鍵的是，他證明這些粒子必須是活的。換言之，疾病是由生物體導致的，只不過這些生物太小，是肉眼看不到的「微生物」。科學家在十七世紀就知道微生物的存在，但十九世紀的醫學界無法想像這麼小、這麼不重要的東西竟然可讓健康的人生病，甚至死亡。

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十九世紀中期合成染料出現之後，解決方案來了。染料產業就像十九世紀的航太產業，在開發核心市場的高科技產品時，會附帶生產各式各樣有用的副產品。微生物學家開始測試現成的布料染料，看能不能將細胞染色。有個人一心一意想用合成染料，改良細菌學研究，這人就是德國科學家保羅．埃爾利希（Paul Ehrlich, 1854-1915）。

埃爾利希的表兄卡爾．維格特（Karl Weigert, 1845-1904）是知名的細胞生物與組織學家，專門研究活體生物的組織結構。在一八七四到一八九八年之間，維格特發表了許多研究，說明如何將細菌染色。（即使到了今天，科學家還是用「維格特染劑」（Weigert stain）來觀察神經細胞。）在維格特的努力之下，「苯胺染料」快速應用於動物細胞與微生物研究。這類染料都是苯胺（aniline）分子衍生物，是聞起來像腐魚的有機化合物。

埃爾利希依循表兄的腳步，在萊比錫的醫學院以苯胺將動物組織染色。他在一八七八年獲得醫學學位，但教授不認為他是特別傑出的學生。教授認為，埃爾利希只把心思放在染色，根本是偏離重點，毫無意義，只會妨礙他發展更有用的技能。有個教授把埃爾利希介紹給羅伯．柯霍（Robert Koch, 1843-1910）認識，柯霍是個傑出的醫師，也是傳染病的研究先驅，因此被尊為細菌學之父。教授告訴柯霍：「這就是埃爾利希。他很懂得染色，但考試會不及格。」其實埃爾利希早期的職業生涯和藥物搜尋似乎毫無瓜葛，根本看不出他會成為史上最有影響力的藥物獵人。

埃爾利希很早就注意到，某些染料能將某些種類的細胞部分染色（例如植物細胞中的細胞壁，或是葉綠素的組成部分），但有些細胞又完全無法染色（例如動物細胞）。換言之，每種染料似乎會附著在不同的生物目標上。有天他忽然靈機一通，想到一個頗聳動的想法：如果鎖定某種病原體細胞的一部分，對那種病原體投毒呢？如此或許可殺掉病原體，又不傷害宿主。埃爾利希把這種鎖定病原體的毒素稱為「魔彈」（Zauberkugeln，即magic bullet）。

一八九一年，埃爾利希開始尋找能選擇性鎖定目標的染料，這染料要能鎖定致瘧疾的原蟲，還要能將它殺死。在他測試數十種染料之後，發現亞甲藍（methylene blue）可把寄生蟲染色，卻不會染到人體組織。更好的是，這染料似乎對瘧疾病原體有毒性。他在幾名瘧疾患者身上進行測試，不久後即表示其中兩人治癒。全球首度完全工業生產的化學藥品，就是這種鈷藍色的鮮豔染料。

埃爾利希承認，奎寧仍是較有效可靠的瘧疾藥物，但他已證明，魔彈的概念不只是空談，而是可實現的。他只需要正確的染料。他在柏林傳染病研究所（Institute for Infectious Diseases）得到工作，成立實驗室，其運作模式開啟了成功藥物研究實驗室的先河。這實驗室成員包括負責開發新候選藥（亦即新合成染料）的有機化學家；微生物學家（埃爾利希）則對候選藥進行病原體測試；動物學家測試某候選藥對動物的效果，若成功就進行人體測試。

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埃爾利希和多年來供應他染料的德國赫斯特公司合作，要推出商業版的砷凡納明。一九一○年，它以「灑爾佛散」（Salvarsan）的商品名上市，宣傳口號是：「救命之砷」。

埃爾利希的毒素彈頭是第一個可靠又有效的傳染病用藥。這是醫學史甚至人類史上重要的一刻。不過，灑爾佛散的劃時代意義不僅如此。過去從未有人提出新方式，製造前所未見的藥物，且真正成功上市。灑爾佛散並非運用更先進的藥物工程，仿製現有藥物（像施貴寶生產的乙醚），也不是微調已存在的藥物成分（例如阿斯匹靈）。這是新概念下的新產物：尋找能將病原體染色的染劑，找出能殺死病原體的毒素，再結合兩者。

灑爾佛散一夕爆紅，卻也惡名昭彰。它能確實治病，而非只減輕症狀。但由於治的是性病，和濫交與妓女的關係太深，因此六○六這個數字旋即成為無數低俗笑話的哏，就像今天的69一樣。許多電信交換局甚至捨棄了六○六這個代碼，因為這個號碼帶有新的性暗示。

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埃爾利希主張，抗體和特定毒素結合的方式，類似鎖與鑰匙，而這化學結合會觸發免疫系統消滅病原體。現在我們知道這種說法是正確的。他把鎖鑰理論的思維延伸到藥物，認為在病原體或人體細胞（受體）上有特定的分子區，會對藥物的特定部分發生反應，藥物因而會產生功效。如今這稱為「受體理論」。

埃爾利希關於藥物作用的新概念，是源於他發現化學染料只會染細胞的特定部分。他提出的受體論，已成為現代藥理學的基礎。但埃爾利希在一八九七年初次提出受體論時，尚無法提供任何直接證據，證明受體存在；他指出這是因為受體太小，當時的顯微鏡無法觀察到。不意外地，其他科學家把抗體看不見的說法，斥為偽科學或無稽之談。

巴黎聲望卓越的巴斯德研究院（Pasteur Institute），就有一群科學家帶頭反對受體論。整整十年，巴斯德中心的科學家進行血液蛋白的實驗，指稱這些實驗都反對受體論。然而埃爾利希也進行了相同的實驗、得到類似結果，他卻表示這些實驗再再證實了他的理論。由於這些實驗的詳情非常複雜，牽涉到複雜的科學推論，因此多數科學家傾向於相信德高望重的巴斯德研究院。

埃爾利希愈來愈憤恨，念茲在茲為自己辯護，還變得相當易怒，把所有同行分為贊成受體論的「朋友」，及反對受體論的「敵人」。一九○二年，他寫信給威廉．亨利．韋爾奇（William Henry Welch）：「我很高興能把你當成最溫暖的朋友，但更重要的是，你可以運用這理論的幫助，達到新的成就，並獲得重要洞見。」相反地，他對德國哈勒市（Halle）的某藥理學家說：「讀了文獻的公正之人，都會把你視為一大敵手。」

最反對受體論的人之一，就是麥克斯．馮．葛魯伯（Max von Gruber）。葛魯伯為慕尼黑大學知名的衛生學教授，沒有人比他更令埃爾利希惱火。雖然葛魯伯肯定埃爾利希對於新興免疫學的貢獻，他仍發表了好幾篇論文，批評埃爾利希的受體論只是純屬臆測，擺脫不了「完全缺乏證據」的包袱。葛魯伯的疑慮相當合理，因為當時的科學家確實無法在人體中找到任何藥物受體。不過，埃爾利希卻將這位衛生學家的批評斥之為「愚蠢」、「不值一顧」。埃爾利希甚至在火車上大罵葛魯伯，因此被趕下車。葛魯伯倒是比較冷靜地寫道：「我只是批評埃爾利希在理論中有太多假設，受到的批判又太少。」

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